Преступник, которого нельзя поймать
Все вакцины действуют по единому сценарию: в организм вводят ослабленный или «убитый» болезнетворный агент или его фрагменты. Иммунная система «знакомится» с чужим объектом и запоминает его «лицо» (то есть уникальную пространственную структуру макромолекул, которые характерны для поверхности вируса или бактерии). Теперь, если в организм попадет полноценный болезнетворный агент, то иммунная система его «вспомнит» и быстро расправится. Можно провести аналогию с антивирусными компьютерными программами: если данный компьютерный вирус есть в ее базе данных, то антивирусная программа распознает его, если же вирус новый (или база данных устарела), то антивирусная программа его «не видит».

Такой принцип вакцинации эффективно работает против многих патогенов. Но не против ВИЧ. Размножаясь в клетках, его возбудитель очень быстро изменяется, и иммунная система перестает его распознавать — он, как преступник, сделавший пластическую операцию и поменявший свои «отпечатки пальцев», не может быть опознан. Случайные изменения наследственной информации при размножении (мутации) характерны для всех живых организмов, они создают «материал» для эволюции.

Большинство мутантов нежизнеспособны, но некоторые из них могут оказаться, наоборот, устойчивыми к какому-либо новому фактору, который смертелен для не-мутантов. Для ВИЧ смертельным фактором является иммунная система. Выживают те вирусы, у которых благодаря мутации изменились «отпечатки пальцев», что сделало их «невидимыми» для иммунной системы.

Коварство вируса СПИДа в том, что он мутирует гораздо чаще, чем большинство других организмов. Мутации возникают из-за ошибок при копировании молекулы ДНК, в последовательности «кирпичиков» которой закодирована генетическая информация. Почти у всех организмов есть специальные механизмы, которые заменяют «кирпичики», ошибочно вставленные в копию ДНК, из-за этого большая часть потенциальных мутаций немедленно устраняется.

Но ретровирусы (одни из них и является ВИЧ) не имеют системы коррекции «опечаток». Такая неточность синтеза ДНК была бы проблемой для большинства организмов, ведь мутации как правило ухудшают жизнеспособность, но именно благодаря частым мутациям ВИЧ имеет шанс «перехитрить» почти любой неблагоприятный фактор.



Ретровирусы были известны задолго до того, как появилась ВИЧ-инфекция, и поэтому ее возбудитель был довольно быстро опознан. Он характерен тем, что в своем ядре содержит не ДНК, как большинство вирусов, а РНК. После того, как вирус укреплятеся на рецепторах на поверхности клетки и вбрасывает в ее цитоплазму нуклеокапсид (1), содержащаяся там молекула РНК «перенастраивает» режим редупликации ДНК клетки (2). Последняя, оказавшись в клеточном ядре (3), вопроизводит и РНК вируса, и все необходимые для регенерации капсулы протеины (4). Иллюстрация: National Institutes of Health (NIH)

Не дать вирусу размножиться. Итак, над вакциной против ВИЧ ученые работают упорно, но пока безуспешно. Но возможна еще одна стратегия — создание противовирусных химиопрепаратов (химических веществ, которые бы убивали вирус). Эта стратегия аналогична созданию антибиотиков для лечения бактериальных инфекций. Но бороться с вирусами гораздо сложнее: бактериальная клетка — самостоятельный полноценный организм, биохимия которого значительно отличается от клетки человека. Вирусы же встраивают свои гены в клетки хозяина, которые принципиально не отличаются от неинфицированных клеток.

Аналогия с компьютерными вирусами представляется вполне обоснованной. И компьютерный, и обычный вирус — это в первую очередь «кусок информации», который инфицирует подходящий объект и использует его «материальную базу» для своего размножения. ВИЧ — это носитель наследственной информации (молекула рибонуклеиновой кислоты [РНК]), «упакованный» в вирусную частицу для транспортировки. В клетке жертвы наследственная информация вируса копируется на молекулу ДНК, которая по химической природе не отличается от собственной ДНК клетки, она построена из таких же «кирпичиков» (сравним: компьютерный вирус состоит из тех же нулей и единиц, что и любая информация в компьютере). Вирусная ДНК встраивается в молекулу ДНК клетки и заставляет биохимические «машины» клетки производить вирусы вместо необходимых организму продуктов. Вирусная ДНК копируется вместе с ДНК клетки, когда клетка делится, в результате получается две инфицированных дочерних клетки.

Современный уровень развития науки не позволяет надеяться, что в обозримом будущем можно будет «вырезать» ДНК вируса иммунодефицита человека из ДНК клетки. Клетки — носители вирусной ДНК мало отличаются от неинфицированных клеток, поэтому создать яд против вируса, который не будет слишком вреден для здоровых клеток, очень сложно.

К счастью, просто наличие вирусной ДНК в клетке не приводит к каким-либо нарушениям. Опасно, когда эта ДНК начинает «работать», то есть заставляет клетку производить новые «копии» вируса. Вот здесь можно вмешаться и попытаться затормозить процесс воспроизводства вируса в клетке. Многолетними усилиями ученых были создано несколько групп так называемых антиретровирусных лекарств, которые нарушают размножение ВИЧ и некоторых родственных вирусов. Детально изучены несколько потенциальных «мишеней» (жизненно необходимых компонентов вируса) для создания антиретровирусных препаратов, однако до применения в клинике доведены только лекарства двух групп.

Препараты первой группы нарушают обратную транскрипцию — процесс «переписывания» наследственной информации вируса с молекулы РНК (рибонуклеиновой кислоты) на ДНК. Это один из ключевых этапов в жизни вируса. Дело в том, что РНК, которая содержится в ВИЧ, отличается по химической природе от ДНК. Только ДНК (но не РНК) может встроиться в наследственный материал клетки, состоящий из ДНК, и превратить ее в «инкубатор» вирусов.

Препараты второй группы угнетают работу одного из компонентов вируса — фермента ВИЧ-протеазы. Она особым образом разрезает вирусные белки-предшественники на функциональные фрагменты, из которых может сформироваться новый вирус. Функцию протеазы можно представить, если вспомнить детские игрушки — наборы для сборки моделей самолетов. Все детали отлиты в виде одного куска пластмассы. Сборка модели невозможна, пока не разрежешь монолит на индивидуальные детали. Блокирование функции ВИЧ-протеазы приводит к тому, что «детали» будущего вируса остаются соединенными в несколько бессмысленных «кусков», и вирусы, способные к инфицированию клеток, не могут сформироваться. Именно применение препаратов, нарушающих работу ВИЧ-протеазы, резко увеличило продолжительность жизни больных СПИДом.



Антиретровирусная терапия — это всегда «охота на мутантов» довольно широкого спектра. Поэтому приходится комбинировать несколько сочетающихся препаратов. Фото: WHO/Eric Miller
Многосторонняя атака

Из-за высокой частоты мутаций ВИЧ применение одного-единственного препарата не может долго угнетать распространение вируса в организме, так как быстро приводит к отбору мутантов, которые к данному препарату устойчивы. Это проявление искусственного отбора, одного из фундаментальных явлений, которые лежат в основе эволюции всего живого. «Плевать против ветра» бессмысленно, но неумолимую эволюцию можно временно перехитрить. Делается это так: в терапии СПИДа всегда применяют комбинацию из нескольких (обычно 3–4) лекарств, так как шанс возникновения мутанта, который будет устойчив одновременно к нескольким лекарствам, гораздо меньше. Это называется высокоактивной антиретровирусной терапией (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART).

Однако нельзя пичкать пациента всеми известными препаратами, которые замедляют размножение вируса: во-первых, некоторые лекарства нельзя комбинировать, так как они «мешают» друг другу, взаимно ослабляя эффект; во-вторых, применение антиретровирусных препаратов приводит к тяжелым побочным эффектам. Чтобы затормозить размножение вируса и не слишком отравить организм, необходимо строгое соблюдение схемы приема и дозировок препаратов.

Причиной неэффективности терапии часто оказывалось то, что пациенты были не слишком дисциплинированы. Чтобы предотвратить возникновение устойчивости вируса к применяемым препаратам, надо придерживаться разработанной схемы приема не менее чем на 98% (это соответствует шести забытым таблеткам в течение года, при том что принимать их надо несколько раз в день). Оказалось, что устойчивость ВИЧ к антиретровирусным препаратам в процессе лечения чаще всего возникала из-за нарушения пациентами режима приема (7).

Для решения этой проблемы в последние годы ученые были заняты упрощением схем и созданием так называемых fixed dose combinations — комбинаций из несколько противовирусных препаратов, смешанных в правильной пропорции, в одной таблетке. Теперь не ошибиться проще — достаточно регулярно принимать таблетки одного вида. 12 июля 2006 года первый такой комбинированный препарат — Atripla — был одобрен американской Food and Drug Administration. При строгом соблюдении схемы антиретровирусная терапия теоретически может контролировать размножение ВИЧ на протяжении 10 лет.

Но что делать, когда в процессе лечения данного пациента несколькими препаратами возникнет устойчивость вируса к ним? Возможны несколько «соломинок»: во-первых, размножение ВИЧ можно приостановить, добавив несколько других существующих лекарств, но это приведет к более тяжелым побочным эффектам; во-вторых, продолжается создание новых антиретровирусных препаратов, к которым ВИЧ пока не устойчив. Кроме того, предложена оригинальная стратегия под названием «каникулы лекарств» (официальное название структурированных перерывов в лечении): прием антиретровирусных препаратов приостанавливают на заданные промежутки времени, таким образом прекращая невольный отбор устойчивых мутантов. В таких условиях размножаются преимущественно вирусы, не имеющие устойчивости, что может позволить затем снова эффективно применять те же препараты.

Кроме того, высокоактивная антиретровирусная терапия сопровождается множеством побочных эффектов, которые зависят от конкретного лекарства, индивидуальных особенностей пациента, его этнической принадлежности, взаимодействия лекарства с другими биологически активными веществами (включая спирт). Вот далеко не полный список возможных «ложек дегтя»: облысение, анемия, понос, головокружение, метеоризм, головная боль, гепатит, гиперхолестеринемия (высокий холестерин), вросшие ногти, бессонница или сонливость, желтуха, печеночная недостаточность, кошмары, ротовые язвы, панкреатит, парестезия (онемение), периферическая невропатия, высыпания, почечная недостаточность, изменение восприятия вкуса, рвота, ксеродермия (сухость кожи), ксеростомия (сухость рта).

Красная ленточка, сложенная таким бантиком, уже давно служит легко опознаваемым символом солидарности с больными СПИДом. И уже давно прошли времена, когда на эту болезнь смотрели как на справедливое возмездие, настигающее наркоманов и проституток.

__________________